Інсулінорезистентність– це стан, за якого чутливість клітин до дії інсуліну знижена, що призводить до порушення утилізації глюкози та компенсаторної гіперінсулінемії. Це важливий патогенетичний механізм розвитку метаболічного синдрому, цукрового діабету 2 типу, атеросклерозу, артеріальної гіпертензії та інших захворювань.
Причини формування інсулінорезистентності є багатофакторними й охоплюють як генетичні, так і набуті механізми. Генетична схильність відіграє значну роль, оскільки мутації в генах, що кодують інсуліновий рецептор або внутрішньоклітинні сигнальні шляхи, можуть знижувати ефективність передачі сигналу від інсуліну. Проте в більшості випадків інсулінорезистентність розвивається під впливом зовнішніх чинників: гіперкалорійного харчування з переважанням простих вуглеводів і насичених жирів, низької фізичної активності, хронічного запалення, порушень мікробіоти кишківника, а також хронічного стресу й дисрегуляції гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи.
Патогенез інсулінорезистентності пов’язаний із порушенням передачі сигналу від інсулінового рецептора до внутрішньоклітинних механізмів, які регулюють метаболізм глюкози. У нормі інсулін, зв’язуючись зі своїм рецептором, активує тирозинкінази, що призводить до фосфорилювання субстратів інсулінового рецептора (IRS) та активації фосфатидилінозитол-3-кінази (PI3K). Це запускає сигнальний каскад, що сприяє транслокації глюкозотранспортера GLUT-4 до мембрани клітини та забезпечує надходження глюкози всередину. При інсулінорезистентності цей процес порушується, що призводить до зниження поглинання глюкози м’язовою та жировою тканиною і підвищення її рівня в крові.
Одним із ключових механізмів формування інсулінорезистентності є хронічне запалення, яке спричиняє надмірна кількість вісцерального жиру. Адипоцити, особливо в умовах ожиріння, секретують прозапальні цитокіни – фактор некрозу пухлин альфа (TNF-α), інтерлейкін-6 (IL-6), резистин – які інгібують інсуліновий сигнальний шлях, блокуючи фосфорилювання IRS. Одночасно з цим спостерігається зниження секреції адипонектину – гормону, що підвищує чутливість до інсуліну.
Хронічна гіперінсулінемія, яка розвивається у відповідь на зниження чутливості тканин до інсуліну, негативно впливає на різні органи та системи. У печінці інсулінорезистентність призводить до дисрегуляції глюконеогенезу та ліпогенезу: незважаючи на високий рівень інсуліну, печінка продовжує продукувати глюкозу, що сприяє гіперглікемії, а надмірний синтез тригліцеридів сприяє розвитку неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП). У м’язах порушується утилізація глюкози, що зменшує їхній енергетичний потенціал і спричиняє саркопенію.
Серцево-судинна система також зазнає негативного впливу інсулінорезистентності. Інсулін у нормі має вазодилатуючий ефект завдяки активації ендотеліальної NO-синтази, але при інсулінорезистентності цей механізм порушується, що спричиняє ендотеліальну дисфункцію, артеріальну гіпертензію та прогресування атеросклерозу. Підвищений рівень інсуліну стимулює проліферацію гладком’язових клітин судин, що призводить до потовщення стінок артерій і розвитку їхньої ригідності.
На рівні гормональної регуляції інсулінорезистентність тісно пов’язана з дисфункцією гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової та гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної осей. Підвищена активність осі «гіпоталамус-гіпофіз-наднирники» викликає гіперсекрецію кортизолу, який, у свою чергу, поглиблює інсулінорезистентність, стимулюючи глюконеогенез і ліполіз. Крім того, високий рівень інсуліну знижує секрецію глобуліну, що зв’язує статеві гормони (SHBG), що призводить до гіперандрогенії у жінок (синдром полікістозних яєчників, СПКЯ) та гіпоандрогенії у чоловіків.Тиреоїдні гормони також беруть участь у розвитку інсулінорезистентності. Гіпотиреоз супроводжується зниженням швидкості метаболізму і зменшенням кількості GLUT-4, що погіршує утилізацію глюкози. Натомість тиреотоксикоз прискорює обмін речовин, але також може спричиняти інсулінорезистентність через підвищення ліполізу та вивільнення вільних жирних кислот, які блокують дію інсуліну.
Отже, це складний патологічний стан, який охоплює різні рівні регуляції метаболізму: від молекулярних механізмів інсулінового сигналінгу до змін у гормональному балансі та функціональному стані органів-мішеней. Її розвиток має серйозні клінічні наслідки, зокрема цукровий діабет 2 типу, серцево-судинні захворювання, ендокринні порушення та дегенеративні зміни в органах.